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帕金森病症状学
作者:  文章来源  录入时间:2011/5/19 22:26:50
1.基底神经节结构与功能

  基底神经节(基底节)是深藏在大脑皮质下围绕丘脑和下丘脑的一组神经细胞团,由4个主要的核团(新)纹状体(striatum)、苍白球(globus pallidus, or pallidum)-俗称旧纹状体、黑质(substantia nigra, SN)、丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)等组成。经由皮质-基底节-丘脑-皮质的神经回路参与运动的计划、启动和执行,掌握新的动作,运动的排序,对新刺激信号的运动反应等。基底节病损后,人和(或)动物的运动将产生严重的缺陷。

  (新)纹状体由尾核(caudate nucleus)和壳核(Putamen)构成,主要接受两个部位的神经纤维传入。一为从皮质锥体神经元发出的皮质-纹状体谷氨酸( glutamate, Glu)能神经纤维; 另一为黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)的多巴胺(dopamine, DA)能神经元的投射纤维。纹状体主要由3类神经元组成。90-95%为中等大小的g-氨基丁酸(GABA)能棘状神经元(spiny neuron)。它们是纹状体唯一的传出神经元,除运动和外周的刺激信号到来时,它们的大部分处于静止状态。在哺乳类,中等大小的棘状神经元可分为两群,一类是投射到苍白球外侧部(external globus pallidus segment, GPe)表达脑啡肽(enkephalin, ENK) 和神经降压素(neurotensin)的神经元;另一类是投射到苍白球内侧部(internal globus pallidus segment, GPi) 和/或黑质网状部(substantia nigra pars reticulata, SNr) 表达P物质(substance P, SP)和强啡肽(dynorphin, DYN)。纹状体也含有两种局部抑制性中间神经元:大的胆碱能神经元(蜘蛛样神经元,spidery neurons)和含有生长激素抑制素(somatostatin,SS),神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)或一氧化氮合酶的小细胞。两种抑制性中间神经元具有广泛的轴突侧枝联系,降低纹状体传出神经元的活性。尽管数量很少,但在调节大多数纹状体神经元的紧张性活动中发挥作用。

  纹状体通过两个途径控制苍白球内侧部和(或)黑质网状部的传出活动(见图:66.3)。包括有GABA/SP能棘状神经元发出的单突触直接通路和有GABA/ENK能棘状神经元发出的多突触间接通路。直接通路从纹状体到苍白球内侧部(GPi)和(或)黑质网状部(SNr),间接通路首先投射到苍白球外侧部(GPe), 经丘脑底核( STN)至苍白球内侧部,也可由丘脑底核返回至苍白球外侧部。丘脑底核与苍白球外侧部的往返通路都以谷氨酸为递质。也有绕过丘脑底核的苍白球外侧部到达苍白球内侧部的通路。两种抑制性的蜘蛛样神经元可能主要投射至GABA/ENK能棘状神经元。丘脑-皮质通路则似乎主要调控直接通路中的纹状体GABA/SP能棘状神经元。

  黑质致密部的多巴胺能神经元发出的黑质-纹状体投射纤维调控纹状体的两个主要传出通路:一作用于纹状体GABA/SP能神经元上的D1受体促进直接通路的传递;另一作用于纹状体GABA/ENK能神经元上的D2受体抑制间接通路的传递。因此,纹状体内DA释放的总效应为减少基底节对丘脑的抑制而促进丘脑-皮质投射神经元的活动。

  苍白球内侧部和(或)黑质网状部的高频自发放电对丘脑内靶核具有紧张性抑制效应。当正常呈静息状态的直接通路接受皮质或丘脑的传入兴奋时,可导致丘脑神经元的脱抑制而促进运动。多数苍白球外侧部神经元呈高频自发放电而对丘脑底核具有紧张性抑制效应。当GABA/ENK能纹状体神经元激活时,抑制苍白球外侧部二解除对丘脑底核的抑制,导致苍白球内侧部/黑质网状部的兴奋,增强基底节的抑制性传出,抑制运动。研究发现,猴发动眼球扫视运动前,尾核的一组神经元发生棘放电,一组黑质网状部神经元的紧张性棘放电,解除上丘内扫视神经元的抑制。在丘脑底核腹侧部分的一组视-眼动神经元在动物要抑制或中止扫视时激活。由此,我们可将丘脑底核看作为一个抑制运动的结构。皮质可通过直接与丘脑底核的联系,或间接经由纹状体和苍白球外侧部而主动抑制运动。

 

2.PD症状的病理生理

  基底节病变可产生功能障碍。它包括运动减少(Hypokinesia) 和运动过度(Hyperkinesia)。如PD主要是造成运动减少的综合症,其特点是启动运动减慢、随意运动的速度变慢(运动徐缓,Bradykinesia),肌僵直(Ragidity),每秒出现4-5次静止性震颤(Tremor)和姿势反射的障碍。而亨廷顿病(Huntington’s disease, HD)是典型的运动过多性疾病,表现为舞蹈样动作、眼球运动异常、缓慢以及产生不规则的细的协调动作。

  PD是被发现由单一神经递质缺乏而导致脑疾病的第一个例子。在20世纪50年代中期,阿尔威德·卡尔森的研究表明,脑内的DA 80%存在与基底节。继之,O. Horynekiewicz发现,PD患者脑DA缺乏,其部位在纹状体,最严重的是壳核。在20世纪60年代早期,人们已经认识到PD在很大程度上是由黑质致密部DA能神经元变性引起的,口服DA的前体-左旋多巴(l-dopa)使人类首次可有效的改善PD症状。1970年罗氏公司开始正式上市应用与临床。其作用原理是,左旋多巴在体内通过酪胺酸羟化酶脱羧转化为DA,已补充PD耗竭的DA。

  在Langston发现MPTP可导致出现PD以后,许多神经科学家建立了灵长类PD模型,广泛地开展了PD的病理生理学研究。研究发现,MPTP可造成黑质致密部DA能神经元大量死亡,引起基底节间接通路中纹状体GABA/ENK能神经元活动增强而抑制苍白球外侧部的活动,丘脑底核脱抑制而促进苍白球内侧部和(或)黑质网状部的活动,从而导致丘脑-皮质通路的更大抑制。运动皮质易化减弱,出现运动不能和运动徐缓。破坏丘脑底核可完全逆转动物的主要症状。离体定向手术破坏苍白球内侧部的运动部分可缓解PD的所有症状(见图:57.3)。

 

              图57.3:基底神经节的运动系统调控通路(引自Blandini F,2000)

  注:正常的状态下,在基底节的“直接”通路上,兴奋性的皮层传出刺激从纹状体投向黑质网状部和苍白球内侧核(GABA能神经元),使后两者受抑制,导致丘脑核处于去抑制状态,结果,丘脑向皮层反馈大量的兴奋冲动;在基底节的“间接”通路上,兴奋性的皮层输出刺激经纹状体投向苍白球外侧核(GABA能神经元),使苍白球外侧核受到抑制,而丘脑底核脱抑制。兴奋的丘脑底核使黑质网状部和苍白球内侧核(GABA能神经元)兴奋抑制丘脑活性。丘脑底核也可被皮层直接兴奋。这一通路主要用于抑制不适当的运动行为。在帕金森病患者,由于黑质多巴胺神经元的坏死,导致纹状体的多巴胺传入降低,使得纹状体的GABA能传入传入到黑质网状部和苍白球内侧核减少,并且纹状体GABA能传入苍白球外侧核的抑制活性降低。总的结果为维持运动的直接通路变为低兴奋状态,而抑制运动的间接通路变得过度兴奋。因此,造成运动减少,僵直。并且难以维持进行的动作,而引起运动徐缓等改变。(MGP:苍白球内侧核;LGP:苍白球外侧核;SNc:黑质致密部;SNr:黑质网状部;STN:丘脑底核)