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帕金森病病因学
作者:  文章来源  录入时间:2011/5/19 22:30:33

  长期以来有关PD的病因,存在三种学说:即遗传基因突变所致、外界环境毒素暴露所致,或遗传易感性与环境危险因素相互作用而引起。

1. 遗传学因素

  遗传学说建立的主要依据是近年来确立了多个与家族性PD有关的致病基因。

  1996年Roger Duvoisin等在PD患者家系(意大利和希腊)中发现引发PD的第一个致病基因, 定位于第4号染色体q21-q23的位置,该突变基因为a-Synuclein。此基因第209位的核苷酸发生了G-A错义突变,使其蛋白质第53位的丙氨酸(Ala)变成了苏氨酸(Thr)。免疫组织化学研究发现a-Synuclein在PD患者的脑内有大量的Lewy 小体(Lewy body, LB) 内分布,表明它可能在PD发生中起着重要作用。这些病人的临床特点为:(1)、起病早, 平均发病年龄为46 ± 13岁;(2)、病情发展快,平均病程不到9年;(3)、伴有非典型症状和体征,如共济失调、锥体外系损害体征和精神症状;(4)、许多病人有不同程度的痴呆;(5)、病理发现典型的中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)神经元丧失和胶质细胞增生,黑质和蓝斑核团存在大量LB。a-Synuclein 不仅存在于PD病人脑中的LB内,它也是阿尔茨海默病(Alzeimer’s disease, AD)患者老年斑和多系统萎缩硬化症病人胶质细胞胞浆包涵体的重要组成部分。研究证实a-Synuclein蛋白在神经元变性死亡中起重要作用。其异常聚集可能与神经细胞变性死亡有密切关系。最近的研究发现位于a-Synuclein基因启动子区域内的基因多态性可能也与散发性PD有关,这表明a-Synuclein蛋白表达水平的变化也能够使个体易罹患此疾病。目前尚不清楚a-Synuclein蛋白的功能,但有研究显示它可能参与调节突触囊泡大小和循环、神经元的发育、可塑性以及轴突小泡的转运,特别与DA神经递质的转运相关。

  1998年第二个与PD有关的基因首先在日本一个常染色体隐性遗传性早发型PD (autosomal recessive juvenile parkinsonism,ARJP) 家族中发现,大约占家族性早发病例的50%,占所有早发病例的10%。该致病基因定位于第6号染色体q25.2-q27,位于遗传标记D6S305和D6S253之间。该基因由2960个核苷酸构成,含有一个1395个碱基的开放阅读框架,编码一个465个氨基酸的蛋白质,这个蛋白质现定名为Parkin。它在人体许多组织内存在,其功能:(1)、Parkin蛋白在泛素降解系统中发挥E3泛素蛋白连接酶的作用,并参与了依赖泛素的蛋白降解过程;突变后导致蛋白酶介导的底物蛋白降解过程缺失,从而导致蛋白毒性聚集。目前已知的蛋白底物有CDCrel-1、synphilin-1、O-glycosylated a-Synuclein、Pael-R(Parkin相关的内皮素受体样受体)、synaptotagmin XI、氨酰tRNA合成酶p38亚单位以及微管蛋白(tubulin)。其中Pael-R被认为是DA降解中重要的Parkin底物。(2)、可能被转导入核内,调控细胞生长、分化和发育;维持线粒体正常形态;调节氧化应激反应等。已发现有30多种不同Parkin基因缺失和点突变与早发性PD有关。少部分显性遗传性家族性PD病人也发现携带有Parkin突变或缺失复合性杂合子。大部分Parkin相关的疾病是常染色体隐性遗传,但基因的多态性也使个体易罹患PD。这些结果提示Parkin可能在PD发病中起重要作用。

  1998年对6个欧洲白人PD家庭进行遗传分析后,发现第三个与PD相关的致病基因定位于第2号染色体2P13上,命名为Park3。目前对Park3的研究不多,也未能找到致突变的基因。其作用可能与转化生长因子(Transfer growth factor, TGF)-a基因相关。

  2003年在一个意大利籍和一个荷兰籍早发的PD家族中发现了DJ-1基因的突变。DJ-1编码一种保守蛋白,后者属于ThiJ/PfpI/DJ-1超家族。目前DJ-1确切的分子功能还不清楚。人类的DJ-1最初是作为癌蛋白被发现的,它能与激活的ras蛋白(具有G蛋白a亚单位的功能)相互作用引起细胞改变;之后又发现它是RNA结合蛋白复合体的组成成分之一,与男性不孕症有关。对于DJ-1结构的研究提示DJ-1可能具有分子伴侣或蛋白水解酶功能,这还需要生物化学和遗传学方面的进一步验证。在脑中,DJ-1蛋白高度表达于神经元和胶质细胞中。但是,在散发病例的LB以及与a-Synuclein聚集相关的其他病理包涵体中未发现有DJ-1蛋白的分布,这说明DJ-1和a-Synuclein的致病机制是不同的。

  DJ-1还参与了氧化应激反应。在氧化应激条件下,DJ-1受氧化反应影响而改变,修饰后的DJ-1与线粒体功能密切相关。当DJ-1表达受限时,细胞对于氧化应激和内质网系统应激反应敏感度增加,并导致蛋白水解系统受抑制。DJ-1缺陷小鼠的黑质-纹状体系统的DA功能障碍,运动缺陷以及对于神经毒性物质MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrindine)和氧化应激刺激的过高敏感度,导致DA能神经元变性死亡。DJ-1的突变导致PI3K/Akt信号传导缺陷,而后者是促进细胞存活的重要通路,因此目前认为PI3K/Akt信号通路障碍可能是DJ-1致PD发病的主要机制。

  近年来报导的又一个与早发PD相关的基因是PINK-1,它是在一个西西里岛大家族PD患者中被发现的。PINK1编码有581氨基酸的蛋白,包含一个线粒体功能序列以及一个高度保守的蛋白激酶结构域,因此被定义为线粒体蛋白激酶。目前对于PINK-1的生理功能还不清楚,它可能对一些未知的线粒体蛋白进行磷酸化修饰,从而调节正常的线粒体功能。在氧化应激条件下,PINK-1还能够发挥阻止线粒体功能出现异常的特殊作用。如果能够对PINK-1编码的底物进行研究,就能够发现PINK-1基因突变导致PD的致病机制。目前的一些证据表明,与DJ-1相似,PI3K/Akt信号通路的功能障碍可能是PINK-1相关的PD患者的发病机制。

  与PARK8相关的PD致病基因最近被命名为LRRK2/dardarin。PARK8最初是在一个迟发性PD的日本大家族中发现的,呈常染色体显性遗传特征。高加索地区的家族性迟发PD病例也呈常染色体显性遗传,与PARK8相关。这些证据说明PARK8突变可能是迟发PD的共同原因。LRRK2/dardarin基因编码一个含有2527个氨基酸的蛋白质,包含富含亮氨酸的重复序列,与Ras相似的GTP酶小结构域,激酶结构域以及WD40结构域。PARK8突变可在PD患者脑中引起多种神经病理改变,包括(1)没有LB的单纯的黑质系统退变,(2)与脑干LB相关的黑质系统退变,(3)与区域性LB相一致的广泛分布的LB,或者是(4)与tau蛋白病变相关的神经纤维缠结的出现。目前还不知道LRRK2/dardarin突变如何导致PD的发生。与PINK-1类似,对于基因编码底物或相关蛋白的研究将有助于对LRRK2/dardarin相关的PD发病机制的认识。

  其他发现的致病基因还包括泛素羧基端水解酶(ubiquitin carboxy terminal hydrolase L1, UCHL1),目前仅在一个PD家族发病中被证实;PARK-4,-6,-9,-10也被认为是家族性PD的致病基因,有共同的致病通路如泛素-蛋白水解系统。

  上述这些与PD相关的遗传致病基因的确立为PD的遗传致病学说奠定了基础。但需要指出的是,许多后续的研究未能在PD患者中发现与上述基因相同或相似的变异。此外,在大多数散发病例也发现了变异的a-Synuclein蛋白,提示a-Synuclein的堆积对PD的发生发展起重要的作用。最近的研究发现,凋亡的黑质DA神经元伴有a-Synuclein mRNA和蛋白的表达上调。因此在大范围内确定原发性PD的遗传致病基因尚有许多工作要做。

 

2.环境毒素学说

最近一个对近2万名双胞胎的调查显示,在50岁以后发病的PD病人中,同卵双胞胎和异卵双胞胎PD发病率基本相同。这是至今最大的一个利用双胞胎来研究遗传因素在PD发病中作用的流行病学调查。这一结果提示,对决大多数50岁以后发病的典型散发性PD而言,环境因素可能起主要作用。

多年来,环境毒素诱发PD一直是人们感兴趣的课题。流行病学研究发现,多种环境因素参与了PD的发生与发展。这些风险因素包括经常暴露于杀虫剂、除草剂、化工产品、造纸制浆等。其它与PD有关的环境因素还有神经毒素、锰尘和一氧化碳等。

1983斯坦福大学的神经病理学家J.W. Langston发现,美国加州一群吸食了不纯的海洛因的青年人相继出现PD症状,经分析后确定这种海洛因中含有的一种名为1-甲基-4苯基-1, 2, 3, 6-四羟吡啶(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3 ,6-tetrahydropyridine, MPTP)的物质是导致本病发生的元凶。这无疑强烈支持了外界环境因素诱发PD的假说。许多研究者认为PD可能正是由于自然界中存在的类似于MPTP的物质引起的。MPTP本身并非DA能神经毒素的活性形式,它极易进入脑内,在脑胶质细胞单胺氧化酶B(MAO-B)的催化下形成活性形式MPP+,后者被黑质DA神经元的特异性DA转运体摄入胞内,堆积于线粒体,与复合物I结合,抑制了氧化呼吸链,引起能量代谢障碍,最终导致DA神经元的死亡。目前,MPTP已被普遍接受用于建立PD动物模型。

近几年的研究还发现,体内代谢过程中也可产生结构类似于MPTP的内源性毒性物质,如异奎啉(isoquinoline,IQs)及其衍生物。已有证据表明IQs类化合物可能是内源性致病因子。IQs存在于体内,它经过N-甲基化和氧化可产生类似于MPP+结构的化合物。并且IQs类物质Salsolino的N-甲基产物可引起动物产生类似PD的行为和生化的改变,由此提出了内源性毒素学说。该学说是对环境毒素学说的补充和发展。

目前研究证实,许多植物、食物、农药和杀虫剂中含有与MPTP类似的、可以造成DA能神经元死亡的物质。但这些发现只能解释部分病例,对于多数同样接触这些毒性物质的人却未出现PD这一事实不能给予解释。于是越来越多的研究者倾向于认为,病人对PD的遗传易感性与PD发生有直接的关系。

 

3. 遗传易感性

大多数人认为,PD可能是由于个体遗传易感性和环境毒素暴露相互作用的结果。大量的工作正在进行,期望发现决定个体是否易患PD的遗传基因。它包括与代谢外源性毒素有关的解毒酶,与多巴胺代谢相关的酶和蛋白受体基因的多态性以及参与细胞变性相关过程和环节的基因。目前对PD的遗传易感性基因的研究主要集中于细胞色素P450酶族的2D6异构酶(CYP2D6)和谷胱甘肽硫基转移酶(glutathione S-trasferase,GSTM1)基因突变方面。有报道认为这两种酶中任何一种的基因发生变异,都会引起PD发病率的上升。而当二者皆有突变时,PD患病的危险性高出常人患病率的10-14倍。

 

目前,任何单一的因素都难以解释PD的发病。遗传因素在少数早发的PD患者中可能起一定作用。散发的PD与环境因素有关,尤其在50岁以后发病的患者中更为明显。病人体内与生俱来的线粒体和一些酶的缺陷使其对内外环境毒素具有高度的易感性,与PD的发生有直接的关系。此外,年龄也是PD发生的重要因素之一。散发性帕金森病与头部外伤或肿瘤导致的中脑损伤也有关。